LECLERCS wissenschaftliche Karriere begann nach der Rückkehr von einem Italienaufenthalt, als er sich einer Gruppe französischer Intellektueller anschloss. Im Jahre 1734 erhielt er Zugang zur Königlichen Akademie der Wissenschaften.
Mit 20 Jahren soll LECLERC den biomischen Satz entdeckt haben. Er korrespondierte mit dem Schweizer Mathematiker GABRIEL CRAMER (1704 bis 1752) über Mechanik, Geometrie, Wahrscheinlichkeitsrechnung, Zahlentheorie sowie Differenzial- und Integralrechnung.
Bekannt ist BUFFON in der Mathematik vor allem wegen eines 1733 vor der Pariser Akademie vorgetragenen und nach ihm benannten Experiments auf dem Gebiet der Wahrscheinlichkeitsrechnung (buffonsches Nadelproblem).
Hierbei wird eine Nadel der Länge l „zufällig“ auf eine mit Parallelen im Abstand a ( ) versehene Ebene geworfen und die Wahrscheinlichkeit P dafür ermittelt, dass die Nadel eine der Geraden „schneidet“. Ermittelt man (mithilfe der Monte-Carlo-Methode) einen Näherungswert für P, so lässt sich hieraus (näherungsweise) die Zahl bestimmen.
Das wissenschaftliche Hauptwerk BUFFONS ist eine 36-bändige Naturgeschichte („Histoire naturelle“), die zwischen 1749 und 1789 erschien und mit der erstmals ein Beitrag zur Erdgeschichte aus mineralogischer, botanischer und zoologischer Sicht geleistet wird.
In Würdigung seiner Leistungen wurde LECLERC im Jahre 1773 von LUDWIG XV. zum COMTE (Grafen) DE BUFFON ernannt.